Streszczenie
W artykule przedstawiono argumenty przemawiające za zastosowaniem ketoprofenu dostępnego bez recepty w zwalczaniu bólu w codziennej praktyce klinicznej. Zwrócono uwagę na zasady stosowania NLPZ oraz możliwe działania niepożądane, przede wszystkim ze strony układu sercowo-naczyniowego i pokarmowego. Ketoprofen charakteryzuje się dobrymi właściwościami farmakokinetycznymi oraz pozytywnym profilem bezpieczeństwa kardiologicznego i gastrologicznego.
Słowa kluczowe: ketoprofen, niesteroidowe leki przeciwzapalne, powikłania sercowo-naczyniowe.
Ketoprofen – po raz pierwszy bez recepty
W lipcu b.r. na polskim rynku farmaceutycznym pojawił się pierwszy preparat ketoprofenu dostępny bez recepty. Dołączył on do grupy kilku niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) możliwych do zastosowania przez pacjenta bez konsultacji z lekarzem. Inne dostępne w tej postaci NLPZ to przede wszystkim ibuprofen, meloksykam oraz naproksen.
Ketoprofen jako lek OTC (ang. over-the-counter) został zarejestrowany do krótkotrwałego, objawowego leczenia lekkiego do umiarkowanego bólu o różnym pochodzeniu u pacjentów powyżej 15 roku życia1. Chodzi tutaj m.in. o najczęściej występujące schorzenia układu ruchu – chorobę zwyrodnieniową stawów (ChZS) i urazy a także powszechne w populacji bóle głowy. Dostępny bez recepty ketoprofen można przyjmować w maksymalnej dawce 3 kapsułek dziennie, tj. w łącznej dobowej dawce 150 mg. Dawkowanie leku musi być oczywiście każdorazowo dostosowane do nasilenia bólu, indywidulanej odpowiedzi pacjenta na leczenie, wieku oraz schorzeń współistniejących. Podkreślić również należy, że bez konsultacji z lekarzem nie należy stosować ketoprofenu OTC dłużej niż 5 dni.
Rodzi się pytanie, co wpłynęło na otwarcie szerokiego dostępu do ketoprofenu – silnego leku przeciwbólowego i przeciwzapalnego, zarezerwowanego dotychczas wyłącznie dla preskrypcji lekarskiej? Odpowiedź można uzyskać analizując trzy zasadnicze aspekty takiego leczenia:
1. Terapia ketoprofenem jako przedstawicielem całej klasy NLPZ – leków bezpiecznych przy założeniu, że dysponuje się odpowiednią wiedzą.
2. Właściwości samego ketoprofenu – leku o sprawdzonej skuteczność i korzystnym profilu bezpieczeństwa.
3. Współczesne podejście do terapii chorób układu ruchu – preferowanie agresywnego podejścia do walki z bólem i niepełnosprawnością.Wiedza, którą zdobyliśmy w ciągu ostatnich kilkunastu lat umożliwiła nie tylko bardziej odpowiedzialne podejście od stosowania NLPZ, ale w konsekwencji uczyniła je znacznie bezpieczniejszym dla naszych pacjentów. Można zaryzykować tezę, że uczyliśmy się nie tylko na wynikach badań klinicznych i metaanalizach, lecz także na własnych błędach, których niestety nie udało się uniknąć (wycofanie z rynku rofekoksybu w 2004 roku).
NLPZ – bezpieczeństwo i wiedza
Stosowanie NLPZ wymaga znajomości kilku zasad mających na celu zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności prowadzonej terapii oraz dostosowanie jej do potrzeb konkretnego pacjenta („terapia szyta na miarę”). Nadrzędną (pierwszą) zasadą jest stosowanie leku przez jak najkrótszy czas oraz w jak najniższej dawce niezbędnej do uzyskania oczekiwanego efektu terapeutycznego (zniesienie bólu i klinicznych objawów zapalenia, poprawa funkcji). Trzeba pamiętać, że bardzo rzadko istnieje konieczność „zaprogramowania” długotrwałego podawania NLPZ w stałej dawce. Pacjenta należy raczej uprzedzić o konieczność zmniejszenia ilości przyjmowanego NLPZ po wstępnym okresie stosowania wysokiej dawki (terapia „step-down”). Z upływem czasu wskazane jest przejście na stosowanie leku „w razie potrzeby”. W pewnych sytuacjach klinicznych (pacjent w podeszłym wieku, niewielkie nasilenie bólu) decydujemy się na zastosowanie odwrotnej strategii (terapia „step-up”), w której rozpoczynamy od niższej dawki NLPZ, zwiększając ją stopniowo aż do uzyskania zadowalającej poprawy. Niezależnie od tego, którą strategię wybierzmy, jej zasadniczym elementem jest aktywne uczestnictwo pacjenta w terapii. Ma to podstawowe znaczenie – pozwala zmniejszyć dawkę leku zużytego na całą kurację oraz zwiększa świadomość chorego co do prowadzonego leczenia. Należy zauważyć, że optymalnym lekiem dla prowadzenie leczenia wg zaproponowanych wyżej zasad jest preparat możliwy do podawania klika razy dziennie. Wydaje się, że jednym z takich leków może być właśnie ketoprofen w formule OTC, który może być dawkowany od 1 do 3 kapsułek na dobę. Nie bez znaczenia jest tutaj także sama siła działania przeciwbólowego. Im lek silniejszy, tym niższa będzie jego dawka dobowa oraz krótszy okres leczenia. Niższa skumulowana dawka NLPZ przekłada się na mniejsze ryzyko działań niepożądanych. W badaniach klinicznych i metaanalizach wykazano, że ketoprofen pozostaje jednym z najsilniejszych NLPZ dostępnych obecnie na rynku2.
W tym miejscu wspomnieć trzeba o drugiej zasadzie leczenia NLPZ. Chodzi o indywidualną wrażliwość pacjenta na określoną substancję czynną. Brak pozytywnej odpowiedzi na leczenie powinien skłonić nas raczej do zmiany preparatu niż do przekraczania maksymalnych dawek dziennych (200 mg dla ketoprofenu stosowanego pod kontrolą lekarską) bądź stosowania leku przez zbyt długi czas.
Trzecią zasadą jest bezwzględny zakaz jednoczesnego stosowania dwóch NLPZ. Wykazano, że równoczesne podawanie dwóch leków nie zwiększa ani efektu przeciwzapalnego ani przeciwbólowego, prowadzi natomiast do istotnego wzrostu ryzyka działań niepożądanych, w szczególności ze strony górnego odcinaka przewodu pokarmowego. W tym aspekcie istotne wydaje się również stosowanie leku o większej sile działania, który już od początku leczenia ma szansę przynieść wystarczającą poprawę pacjentowi. Ograniczymy wtedy potencjalne ryzyko samodzielnego dołączenie kolejnego leku przeciwbólowego, co może być powodem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (choroba wrzodowa, krwawienie). Polecając pacjentowi przyjmowanie NLPZ (farmaceuta, lekarz) należy się jednocześnie upewnić, czy pacjent nie stosuje już jakiegoś leku z tej grupy, kupionego chociażby wcześniej bez recepty. Dotyczy to również powszechnie dostępnych leków przeciwgorączkowych i przeciw przeziębieniu, które w swoim składzie zawierają bardzo często ibuprofen lub kwas acetylosalicylowy (ASA). Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (75-150 mg/dobę) stosowane powszechnie w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca nie stanowią zwykle przeciwwskazania do zastosowania NLPZ, w tym ketoprofenu, ale wymagają profilaktycznego zastosowania inhibitora pompy protonowej (IPP – omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol). Profilaktyczne podawanie IPP zaleca się również u pacjentów leczonych NLPZ ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego:
1. W wieku powyżej 65 lat.
2. Z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie.
3. Z licznymi schorzeniami współistniejącymi (choroba wieńcowa, niewydolność krążenia).
4. Stosujących wiele leków (sterydy, bisfosfoniany, leki mukolityczne oraz inne niż ASA preparaty przeciwkrzepliwe).Ketoprofen podawany w dawkach nie przekraczających 150-200 mg/dobę charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa gastrologicznego, co znalazło odzwierciedlenie w przeprowadzonych metaanalizach3. Warto jednak zawsze pamiętać o wspomnianych zaleceniach oraz polecać pacjentowi przyjmowanie leku łącznie z posiłkiem, popijając przynajmniej połową szklanki wody.
Zasada czwarta dotyczy możliwych działań niepożądanych po zastosowaniu NLPZ, w szczególności ze strony przewodu pokarmowego, układu krążenia, nerek i wątroby. Działania te występują stosunkowo rzadko u pacjentów bez wcześniej rozpoznawanych schorzeń gastrologicznych, kardiologicznych czy nefrologicznych. Dlatego też podstawowe znaczenie przed zastosowaniem NLPZ ma zebranie wywiadu dotyczącego schorzeń współistniejących. U pacjentów z poważnymi chorobami, o możliwości zastosowania NLPZ dostępnego nawet bez recepty, każdorazowo powinien zadecydować lekarz prowadzący.
Ketoprofen – skuteczność i bezpieczeństwo
Ketoprofen zaliczany jest do grupy NLPZ – leków hamujących działanie cyklooksygenaz (COX), został wprowadzony po raz pierwszy na rynek w 1973 roku4. Wykryto dwie podstawowe izoformy COX:
1. Cyklooksygenaza 1 (COX-1) – obecna w większości tkanek, regulująca fizjologiczne procesy komórkowe.
2. Cyklooksygenaza 2 (COX-2) – indukowana przez cytokiny i endotoksyny w procesie zapalnym; obecna fizjologicznie w nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym.Zrównoważony w przypadku ketoprofenu wpływ na COX-1 i COX-2 decyduje o dobrym profilu bezpieczeństwa leku przy zachowaniu wysokiej skuteczności przeciwzapalnej. Podkreśla się także, że ketoprofen może dodatkowo działać przeciwbólowo przez aktywację endogennych peptydów opioidowych oraz przeciwzapalnie przez hamowanie szlaku lipooksygenazy (LOX). Te dodatkowe mechanizmy działania leku stanowią o jego wysokiej skuteczność, bez jednoczesnego zwiększenia ryzyka niekorzystnych działań niepożądanych typowych dla NLPZ.
Ketoprofen posiada również korzystny profil farmakokinetyczny – przy stosunkowo szybkim początku działania charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (t1/2). W przypadku kapsułki o standardowym uwalnianiu (50 mg), ketoprofen osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 0,5 – 2 godz., zaś t1/2 wynosi 2 godziny5. Krótki okres półtrwania ma szczególne istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania ketoprofenu – lek szybko penetruje do ognisk zapalnych w organizmie (staw, pochewka ścięgna), krótko oddziałując na narządy, w których mógłby wywoływać działania niepożądane (serce, naczynia krwionośne, nerki, żołądek, jelito). Właściwości farmakokinetyczne dostępnych bez recepty NLPZ przedstawiono w tabeli (Tab. 1).
Badanie epidemiologiczne przeprowadzone w Danii obejmujące lata 1997-2009 (17,3 tys. pacjentów chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów – RZS; 69,2 tys. w grupie kontrolnej – ogólna populacja) wykazało, że ketoprofen można zaliczyć do „bezpieczniejszych” z kardiologicznego punktu widzenia NLPZ6. Wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego obserwowany u pacjentów leczonych ketoprofenem był zbliżony do naproksenu oraz istotnie niższy w porównaniu z innymi lekami z tej grupy, np. ibuprofenem. Dotyczyło to zarówno pacjentów w populacji ogólnej jak i chorych na RZS. Istotna klinicznie może być także szkodliwa interakcja NLPZ ze stosowaną profilaktycznie niską dawką ASA. Niektóre NLPZ istotnie zmniejsza antyagregacyjne działanie aspiryny. Efektu tego nie zaobserwowano przy jednoczesnym podawaniu ketoprofenu7. Biorąc pod uwagę wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego oraz szkodliwą interakcję z ASA, ketoprofen wydaje się być jednym z bezpieczniejszych NLPZ (Tab. 2). Nie należy jednak zapominać, że podobnie jak wszystkie inne NLPZ jest on bezwzględnie przeciwwskazany u pacjentów po udarze mózgu, z zaawansowaną niewydolnością serca (okres II-IV) oraz w ciągu 6 miesięcy po zawale mięśnia sercowego. Dobrą praktyką jest również zalecenie przyjmowania kardiologicznej dawki ASA co najmniej 2 godziny przed zastosowaniem NLPZ8.
Stosowanie NLPZ, szczególnie przedłużone lub w wysokich dawkach, może być przyczyną ostrego lub przewlekłego uszkodzenia wątroby. W wieloośrodkowym badaniu epidemiologicznym oceniającym ryzyko poważnych ostrych hepatopatii wykazano jednak, że ketoprofen był najrzadziej przyczyną tego typu działań niepożądanych (ryzyko względne: ketoprofen – 1.10, diklofenak – 1.50, ASA – 1.54, ibuprofen – 1.92, nimesulid – 2.10, paracetamol – 2.97)9.
Choroby układu ruchu – gdy liczy się czas
Postęp wiedzy w zakresie schorzeń układu ruchu wymusił zmiany w algorytmach terapeutycznych. Obecnie podejście do leczenia chorób zarówno nie-zapalnych (urazy, ChZS) jak i zapalnych (RZS, ZZSK – zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa) jest znacznie bardziej agresywny niż jeszcze dekadę temu. Podnosi się konieczność intensywnego leczenia bólu ostrego, w celu niedopuszczenia do przejścia w trudniejszy w terapii ból przewlekły. Skuteczne zniesienie bólu to także możliwość wcześniejszego wdrożenia rehabilitacji oraz szybszy powrót do pracy zawodowej. Lekami z wyboru w przebiegu takich schorzeń jak RZS czy ZZSK pozostają NLPZ. Stosujemy je w tym przypadku chętnie, ze względu na połączone działania przeciwbólowego z przeciwzapalnym. Należy podkreślić, że w przypadku ZZSK terapia NLPZ ma udowodnione działanie zapobiegające radiologicznemu postępowi choroby (hamowanie tworzenia mostków kostnych pomiędzy trzonami kręgowymi, tzw. syndesmofitów). W tym przypadku stosujemy NLPZ chętniej, dłużej oraz w wyższych dawkach. Podobnie sytuacja wygląda w terapii ChZS. Coraz częściej wykazywana jest niska skuteczność dotychczasowego leku pierwszego wyboru tj. paracetamolu10. Wynika ona z całkowitego braku przeciwzapalnej aktywności tego leku. Chyba nie nadszedł jeszcze czas na radykalną zmianę poglądów, ale wydaje się, że terapia niską dawką klasycznego NLPZ (w tym ketoprofenu) będzie krótsza i bezpieczniejsza od dotychczasowego leczenia paracetamolem. Stosowanie NLPZ w przypadku RZS i ZZSK nie może oczywiście opóźniać jednoczesnego rozpoczęcia leczenie przyczynowego tzw. lekami modyfikującymi przebieg choroby (np. sulfasalazyna, metotreksat czy leki biologiczne). Stosowanie ketoprofenu (w tym w postaci OTC), ze względu na siłę działania oraz łatwość doboru dawki („terapia szyta na miarę”) dobrze wpisuje się w nowoczesne strategie leczenie przeciwreumatycznego.
Ketoprofen bez recepty – podsumowanie
Wprowadzenie na rynek ketoprofenu sprzedawanego bez recepty istotnie rozszerza możliwości terapeutyczne chorób układu ruchu, w tym szczególnie w okresie przed pierwszą konsultacją lekarską. Jednocześnie wymusza ono na osobach, które mogą taką terapię polecać konieczność zdobycia podstawowej wiedzy w zakresie terapii NLPZ. Wysoka skuteczność przeciwbólowa i przeciwzapalna ketoprofenu umożliwia zmniejszenie sumarycznej dawki leku, koniecznej do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Niższa całkowita dawka NLPZ przekłada się na mniejsze obciążenie układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego, nerek oraz wątroby, a co za tym idzie małe ryzyko potencjalnie groźnych działań niepożądanych. Dobry profil bezpieczeństwa kardiologicznego związany jest z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz brakiem interakcji z ASA. Wydaje się także, że dzięki właściwościom farmakokinetycznym (krótki okres półtrwania) i farmakodynamicznym (zrównoważony wpływ na COX-1 i COX-2, odziaływanie na endogenne peptydy opioidowe i LOX) ketoprofen dobrze wpisuje się w aktualne agresywne podejście do leczenia chorób układu ruchu.
Artykuł powstał we współpracy z Sandoz.
Dr n. med. Robert Rupiński
Rheuma Medicus, ul. Pruszkowska 6, 02-118 Warszawa
rupinski@mp.pl
Piśmiennictwo: 1. Charakterystyka Produktu Leczniczego – Ketonal Active 2. Seymour RA, et al. Pharmacokinetics and efficacy of low-dose ketoprofen in postoperative dental pain. Clin Drug Invest 1998; 15: 279-284. 3. Rafaniello C, et al. Risk of gastrointestinal complications associated to NSAIDs, low-dose aspirin and their combinations: Results of a pharmacovigilance reporting system. Pharmacological Research 2016; 104: 108-114. 4. Kantor TG. Ketoprofen: a review of its pharmacologic and clinical properties. Pharmacotherapy 1986; 6: 93-103. 5. https://indeks.mp.pl/leki 6. Lindhardsen J, et al. Non-steroidal anti-inammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1515-1521. 7. Hohlfeld T, et al. High on treatment platelet reactivity against aspirin by non-steroidal anti-infammatory drugs – pharmacological mechanisms and clinical relevance. Thromb Haemost 2013; 109; 825-833. 8. Samborski W, wsp. Niesteroidowe leki przeciwzapalne a powikłania sercowo-naczyniowe i gastroenterologiczne – algorytm wyboru. Choroby Serca i Naczyń 2016; 13: 257–264. 9. Donati M, et al. Risk of acute and serious liver injury associated to nimesulide and other NSAIDs: data from drug-induced liver injury case-control study in Italy. Br J Clin Pharmacol 2016; 82: 238-248. 10. Bannuru RR, et al. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;162: 46-54.
KETO/029/03-2018
Ketonal Active, 50 mg, kapsułki twarde. Skład: Jedna kapsułka, twarda zawiera 50 mg ketoprofenu oraz 186,10 mg laktozy jednowodnej. Wskazania: Krótkotrwałe, objawowe leczenie lekkiego do umiarkowanego bólu różnego pochodzenia, np. bóle mięśniowe, kostno-stawowe, ból głowy. Dawkowanie: Dorośli i młodzież >15 lat: 1 kapsułka co 8 godzin. Bez konsultacji z lekarzem nie należy stosować leku dłużej niż 5 dni. Przyjmowanie leku w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych. Lek należy przyjmować podczas posiłków, popijając co najmniej ½ szklanki wody lub mleka. Można jednocześnie przyjmować leki zobojętniające, co pozwoli zmniejszyć ryzyko szkodliwego działania ketoprofenu na przewód pokarmowy. Osoby w podeszłym wieku: konieczne jest zachowanie ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych. Dzieci: nie stosować u dzieci <15 lat. Przeciwwskazania: Występujące w przeszłości reakcje nadwrażliwości, tj. skurcz oskrzeli, napad astmy oskrzelowej, zapalenie błony śluzowej nosa, pokrzywka lub innego rodzaju reakcje alergiczne wywołane podaniem ketoprofenu, salicylanów (w tym kwasu acetylosalicylowego, ASA) lub innych NLPZ. U takich pacjentów notowano ciężkie, rzadko zakończone zgonem przypadki reakcji anafilaktycznych. Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą leku. III trymestr ciąży. Ciężka niewydolność serca. Czynna choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie albo perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie. Skaza krwotoczna. Ciężka niewydolność nerek. Ciężka niewydolność wątroby. Ostrzeżenia i środki ostrożności: Ostrzeżenia:Stosowanie ketoprofenu, tak jak niektórych innych NLPZ (zwłaszcza dużych dawek) może wiązać się z dużym ryzykiem toksycznego wpływu na przewód pokarmowy. Zaleca się ostrożność u osób przyjmujących jednocześnie leki zwiększające ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego, tj. doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna), SSRI lub leki przeciwpłytkowe, tj. kwas acetylosalicylowy. Należy unikać stosowania ketoprofenu razem z innymi NLPZ, w tym z selektywnymi inhibitorami COX-2. Wszystkie NLPZ powodowały krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforację (z możliwym skutkiem śmiertelnym), które mogą występować w dowolnym momencie leczenia, również bez objawów zwiastunowych lub ciężkich zdarzeń ze strony przewodu pokarmowego w wywiadzie. Ryzyko krwawienia, owrzodzenia lub perforacji w obrębie przewodu pokarmowego jest większe podczas stosowania większych dawek NLPZ, u pacjentów z przebytą chorobą wrzodową żołądka i/lub dwunastnicy, zwłaszcza z krwawieniem lub perforacją i u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy u nich rozpoczynać od najmniejszej dostępnej dawki. U tych osób i u osób, które muszą przyjmować jednocześnie ASA w małych dawkach lub innych leków potencjalnie zwiększających ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego, należy rozważyć podawanie leków o działaniu ochronnym (np. mizoprostolu lub PPI). Osoby z powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego w wywiadzie, zwłaszcza