Wszystko, czego nie wiemy o paracetamolu

Według Światowej Organizacji Zdrowia jednym z fundamentalnych praw każdego człowieka jest otrzymanie ulgi w cierpieniu. Ból jest najczęstszym powodem wizyty u lekarza, a środki przeciwbólowe najczęściej wydawanymi przez farmaceutę lekami. Paracetamol – bo to jemu będzie poświęcony dzisiejszy artykuł – jest podstawowym lekiem antynocyceptywnym. Czy na pewno jednak wiemy już wszystko na temat tego leku?

I wszystko zaczyna się w aptece…

W 1984 r. w Strasburgu dwóch młodych asystentów poprosiło profesora o radę, jak leczyć pacjentów cierpiących z powodu zakażeń pasożytniczych. Profesor zasugerował użycie naftaliny, która w tamtym czasie stosowana była jako wewnętrzny antyseptyk. Młodzi lekarze zastosowali się do poleceń mentora i z zaskoczeniem zaobserwowali, że co prawda naftalina nie zlikwidowała problemu pasożytów, ale po jej zastosowaniu znacznie spada gorączka. Zdziwienie było tym większe, że żadne podręczniki nie wspominały o takim działaniu naftaliny. Szukając źródła leku, lekarze dotarli do miejscowej apteki. Jak się okazało, to jej pracownik popełnili błąd i zamiast antyseptyku wydał acetanilid. Ten jeden błąd w sztuce farmaceutycznej miał znaczne konsekwencje! Bo jak się okazało kilka lat później, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe właściwości acetanilidu pochodziły od jego głównego metabolitu – paracetamolu [i].

Różnice między paracetamolem a NLPZ

Paracetamol długo nie cieszył się dobrą sławą. Mimo że jego odkrycie datowane jest na rok 1893 r. to na rynku farmaceutycznym pojawił się dopiero w latach 50’ XX wieku. Trafił jednak na silną konkurencję - w tamtym czasie największą popularnością cieszyły się kwas acetylosalicylowy i fenacetyna (lek o zbliżonej chemicznie strukturze do paracetamolu). Dopiero w latach 80’, kiedy powiązano zespół Reya z przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego u dzieci, a uszkodzenie nerek ze stosowaniem fenacetyny, to właśnie paracetamol stał się podstawowym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, szczególnie w grupie pediatrycznej. Obecnie paracetamol jest alternatywą dla szeroko rozpowszechnionych NLPZ, których stosowanie może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony układu pokarmowego, sercowo-naczyniowego, czy nerek. Paracetamol jest szeroko stosowany w tych grupach pacjentów, u których stosowanie NLPZ jest przeciwwskazane [ii].

Mechanizm działania paracetamolu – niekończąca się historia

Mimo że paracetamol został odkryty jeszcze w XIX w, to jego mechanizm działania nie jest do końca wyjaśniony. Obecnie wiadomo, że jego działanie jest złożone i prawdopodobnie odbywa się na drodze kilku szlaków w OUN:

1. Hamuje syntezę prostaglandyn z kwasu arachidonowego poprzez blokadę cyklooksygenaz COX-1 i COX-2,
2. Powoduje wychwyt nadtlenoazotynu (aktywatora COX, przez co również pośrednio hamuje COX),
3. Aktywuje szlak serotoninergiczny, wpływając na nerwy czuciowe wychodzące z rdzenia,
4. Aktywuje lub moduluje endogenny szlak opioidowy,
5. Powoduje wzrost przekaźnictwa kannabinoidowego,
6. Hamuje neurotransmitery pełniące funkcję mediatorów bólu: glutaminian, NMDA, substancję P [iii, iv, v].

Pierwsze badania wskazujące, że paracetamol działa środkowo, zostały opublikowane już 1972 r. Wykazano, że po obwodowym podaniu pirogenów, paracetamol hamuje centralną syntezę prostaglandyny E2. Teraz wiadomo, że lek blokuje syntezę prostaglandyn z kwasu arachidonowego poprzez inhibicję COX-1 i COX-2. Istnieją dwa źródła kwasu arachidonowego w organizmie. W większości tkanek fosfolipidy są hydrolizowane przez cytozolową fosfolipazę A2 do kwasu arachidonowego. Jak podaje prestiżowe czasopismo Science (2011), w mózgu, wątrobie i płucach to lipazy monoacyloglicerolu hydrolizują endokannabinoid - 2-arachidonoilglicerol – i powodują uwolnienie kwasu arachidonowego. Prawdopodobnie to jest właśnie szlak blokowany przez paracetamol.

Dlaczego paracetamol nie wykazuje działania przeciwzapalnego skoro, podobnie jak NLPZ, blokuje COX-1 i COX-2? Ostatnie doniesienia sugerują, że paracetamol w terapeutycznych stężeniach hamuje aktywność COX tylko, kiedy stężenia kwasu arachidonowego i peroksydaz są niskie. Natomiast ten efekt jest minimalny, gdy obecny jest ciężki stan zapalny, jak to ma miejsce w przypadku RZS, gdy poziom kwasu arachidonowego i peroksydaz jest wysoki [3]. Z kolei klasyczna teoria wyjaśnia , że paracetamol nie wpływa na obwodową inhibicję prostaglandyn. Wpływa to nie tylko na brak działania przeciwzapalnego, ale również na brak występowania charakterystycznych działań niepożądanych NLPZ [vi].

Antynocyceptywny efekt paracetamolu jest związany nie tylko z inhibicją COX, ale także z innymi centralnymi systemami neuroprzekaźnikowymi. Wykazano, że paracetamol wpływa na neurotransmitery związane z systemem opioidowym, serotoninergicznym, czy kannabinoidowym. W przypadku tego ostatniego systemu, zauważono, że całkowita blokada receptora kannabinoidowego CB1 u szczurów powoduje zahamowanie aktywności przeciwbólowej paracetamolu. W ostatnich latach odkryto, że jeden z powstających w OUN metabolitów paracetamolu, po połączeniu z kwasem arachidonowym jest strukturalnym analogiem endogennego kannabinoidu. Teoria wskazująca, że paracetamol jest prolekiem i pierwszym kannabinoidowym lekiem przeciwbólowym, wymaga oczywiście dalszych badań, ale już teraz stanowi nie lada ciekawostkę [5].

Powiedz mi jaka jest farmakokinetyka leku, a powiem Ci jak on działa

Po podaniu doustnym paracetamol wchłania się głównie w zasadowym środowisku jelita cienkiego, Tam, ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne (pKa=9,5), występuje w łatwej do wchłaniania formie niezjonizowanej. Szybkość absorpcji zależy od szybkości opróżniania żołądka, a co za tym idzie, również od formulacji. Paracetamol w postaci uwalniających się w jamie ustnej, roztworach lub tabletkach musujących do sporządzania roztworów, będzie wchłaniał się szybciej i szybciej osiągnie krążenie ogólne [3].

Paracetamol słabo wiąże się z białkami osocza (<25%). Jest to istotna przewaga nad takimi NLPZ jak ibuprofen, naproksen czy deksketoprofen, które wiążą się z albuminami prawie w 99% powodując istotne klinicznie interakcje z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, czy przeciwkrzepliwymi.

W normalnych warunkach paracetamol jest sprzęgany w wątrobie z kwasem glukuronowym lub siarkowym. W postaci dwóch koniugatów wydalane jest z organizmu 85-90% podanej dawki. Tylko 5-10% leku jest metabolizowana poprzez izoenzym CYP2E1 do silnie reaktywnego w stosunku do komórek wątrobowych metabolitu N-acetylo-p-benzochinoiminy (NAPQI), który w normalnych warunkach jest sprzęgany z glutationem i wydalany razem z moczem w postaci nieaktywnego koniugatu. Po przekroczeniu dawki terapeutycznej, mechanizmy sprzęgania wysycają się i zaczyna przeważać szlak zależny od CYP450. Stąd tak istotne jest przestrzeganie maksymalnej dawki terapeutycznej i unikanie jednoczesnego spożywania alkoholu w czasie terapii paracetamolem. Maksymalna rekomendowana dzienna dawka terapeutyczna paracetamolu wynosi 4 g, podczas gdy pojedyncza dawka 7,5 g jest uznawana za potencjalnie toksyczną. Kluczową rolę w przekazywaniu tych informacji powinien odgrywać farmaceuta [3].

Paradoksalnie, mimo że paracetamol zanany jest ze swojego negatywnego wpływu na największy gruczoł organizmu, to u pacjentów z chorobami wątroby jest preferowanym lekiem przeciwbólowym. Powinien być stosowany jednak w niższych dawkach do 2 g/dobę [1].

Czy niższa dawka może być skuteczniejsza?

Wykazano liniową korelację między stężeniem paracetamolu we krwi a podaną dawką leku na kilogram masy ciała. Do osiągnięcia stężenia terapeutycznego we krwi (ok. 66 mol/l) należy podać co najmniej 15 mg/kg mc. To oznacza, że optymalna dawka paracetamolu dla zdrowej osoby dorosłej o wadze 70 kg powinna wynosić ok. 1000 mg [2].

Dawkę można obniżyć bez straty na skuteczności, wykorzystując mechanizm synergizmu, czyli łącząc paracetamol z innymi lekami o odmiennym mechanizmie działania przeciwbólowego. Wśród produktów OTC, dostępne są synergistyczne połączenia z kofeiną, kodeiną, kwasem acetylosalicylowym, propyfenazonem i ibuprofenem.

Połączenie paracetamolu i kofeiny wprowadzone było do obrotu jeszcze w latach 50’ ubiegłego wieku. Kofeina jest powszechnie znana jako substancja wzmacniająca efekt przeciwbólowy analgetyków. W przypadku paracetamolu, kofeina prawdopodobnie wpływa na szybkość absorpcji i obniżenie klirensu paracetamolu, dzięki czemu wzmacnia efekt przeciwbólowy. Objawy takie jak niepokój, rozdrażnienie, czy bezsenność występują raczej tylko u osób wrażliwych lub spożywających duże ilości napojów zawierających kofeinę.

Kodeina jest słabym lekiem przeciwbólowym, zawdzięczającym swoje działanie cząsteczce morfiny, do której się przekształca w organizmie na drodze oksydacji. Przy udziale enzymów CYP450 u zdrowych osób dorosłych powstaje ok. 0,5 +/- 0,39% morfiny. Ze względu na różnice fizjologiczne, kodeina jest przeciwwskazana u dzieci do 12 roku życia i u dzieci do 18 roku życia cierpiących na dysfunkcję układu oddechowego (np. na astmę). Połączenie paracetamolu i kodeiny powoduje efekt synergistyczny. W badaniu, gdzie podawano równocześnie paracetamol z kodeiną obserwowano znaczące obniżenie współczynnika NNT (the Number Needed to Treat), czyli liczby pacjentów, u których należy zastosować dany preparat, tak aby uzyskać efekt terapeutyczny. Kombinacja 600 mg paracetamolu + 60 mg kofeiny obniżyła NNT do wartości 3,1 w porównaniu z wartością 5 dla paracetamolu w dawce 600 mg i 4,6 dla dawki 1000 mg. Co ważne, polepszenie efektu przeciwbólowego nie wpłynęło na gorszą tolerancję produktu [6].

Z kolei propyfenazon, kwas acetylosalicylowy i ibuprofen to przedstawiciele grupy NLPZ. Połączenie ich z paracetamolem daje efekt addycyjny o wyraźnym znaczeniu klinicznym. Niestety, u pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania do stosowania NLPZ, nie można stosować również ich połączeń z paracetamolem.

Produkt leczniczy Solpadeine zawiera w swoim składzie 500 mg paracetamolu, 8 mg kodeiny i 30 mg kofeiny. Synergistyczne połączenie składników sprawia, że produkt jest wskazany w przypadku bólu głowy, migrenie, bolesnym miesiączkowaniu, bólu zębów, a także w nerwobólach i bólach reumatycznych. Może być stosowany w leczeniu objawów grypy i przeziębienia oraz w przypadku gorączki. U dzieci pow. 12 rż produkt może być stosowany, jeśli monoterapia bólu paracetamolem lub ibuprofenem jest nieskuteczna.

Zarówno obecność kofeiny w składzie, jak i postać tabletek musujących, wpływają na szybkość absorpcji paracetamolu. W 1983 r. przeprowadzone zostały badania, z których wykazano, że paracetamol z produktu Solpadeine uzyskuje maksymalne stężenie w osoczu po 15 min. Dla porównania paracetamol z konwencjonalnej tabletki uzyskał Cmax w czasie 37,5 min [vii].

Key Takeaways

1. Sięgnij po paracetamol zamiast NLPZ w przypadku pacjentów: z chorobą wrzodową, w wieku pow. 65+, z chorobą nadciśnieniową i po incydentach naczyniowych, upośledzoną funkcją nerek i wątroby, źle kontrolowaną cukrzycą;

2. Sporadycznie w razie bólu dozwolony jest paracetamol u pacjentów stosujących warfarynę i u kobiet w ciąży. W przypadku innych leków wpływających na krzepnięcie krwi (acenokumarol, klopidogrel, glikokortykosterydy) lek można stosować, jednak z zachowaniem ostrożności;

3. Bezwzględnie informuj o unikaniu spożywania alkoholu podczas przyjmowania paracetamolu;

4. W przypadku silnego bólu, możesz polecić pacjentowi produkty o skojarzonym działaniu przeciwbólowym, w postaciach zapewniających szybsze działanie;

mgr farm. Zuzanna Kapsa

Bibliografia:
1. Brune K, Renner B, Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions. Eur J Pain. 2015 Aug;19(7):953-65.
2. Prescott LF. Paracetamol: past, present, and future. Am J Ther. 2000 Mar;7(2):143-7.
3. Aminoshariae A, Khan A. Acetaminophen Old Drug, New Issues. JOE. 2015;41(5):588-593.
4. Franceschi F et al. Safety and efficacy of the combintion Acetaminophen-Codeine in the treatment of painof different origin. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17:2129-2135.
5. Bertolini A et al. Paracetamol: new vistas of an old drug. 2006;2(3-4):250-75.
6. Mattia C, Colluzi F. A look inside the association codeine-paracetamol: clinical pharmacology supports analgesic efficacy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19:507-516.
7. Dougall JR et al. Paracetamol absorption from Paramax, Panadol and Solpadeine. Br. J. clin. Pharmac. 1983;15:487-489.

Zaloguj się